El Museo Nacional de Castel Sant'Angelo por sus peculiaridades puede considerarse al mismo tiempo monumento, zona arqueológica y museo.
El edificio tuvo un uso muy variado a lo largo de su compleja historia: erigido como mausoleo imperial, más tarde se convirtió en residencia fortificada, en prisión y, por último, en monumento-museo. Construido en el siglo II d.C. a instancias del emperador romano Adriano como mausoleo funerario para él y su familia, el monumento -conocido a partir de entonces como la Mole Adriana- se incluyó posteriormente en las murallas de Roma y se transformó en una especie de fortaleza para la defensa de la ciudad, adquiriendo el apelativo de castellum. A principios de la Edad Media, se le añadió el apelativo de sancti Angeli a partir de la leyenda según la cual, en 590, el papa Gregorio Magno tuvo aquí una visión del arcángel Miguel envainando su espada, símbolo del fin de la peste que afligía a la ciudad.
Su proximidad a San Pedro, su posición estratégica y su volumen cerrado e imponente hicieron del Castillo de Sant'Angelo el centro de los intereses políticos, vinculando inextricablemente su destino al de la Iglesia desde que, en 1367, se entregaran las llaves del edificio al Papa Urbano V para urgir su regreso a Roma desde el exilio en Aviñón. Desde entonces, se han llevado a cabo numerosas intervenciones arquitectónicas para, por un lado, reforzar su estructura defensiva con la construcción de los baluartes y los muros pentagonales y, por otro, convertirlo en residencia papal.
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